1438年1月8日，罗马天主教教宗尤吉乌斯四世首先在费拉拉召集宗教会议，由于会议期间当地爆发瘟疫，大会被迫于1439年迁移至佛罗伦萨继续进行。此次宗教会议中，分裂了几百年的罗马教会与东正教教会代表以平等姿态出席，拜占廷方面为显示诚意，派出了庞大的代表团，其中包括皇帝约翰八世和君士坦丁堡大教长约瑟夫二世，参会的主要目的是通过与教皇的合作，向西方寻求对抗奥斯曼军队的军事援助。罗马教廷也意在对拜占廷帝国及东正教教会做出让步，以促进罗马教会与东正教教会之间的联合。

当时东西部之间长期积累的敌对和仇恨情绪仍然存在。罗马教宗对衰落的拜占廷帝国心存蔑视，试图乘机将东正教教会置于其最高教权之下。拜占廷则对拉丁人和罗马教会不信任，因此双方谈判旷日持久，难以达成协议。经过一年半的艰苦协商，双方于1439年7月6日在佛罗伦萨达成两大教会联合诏令。由于双方在最基本的神学问题上仍然存在严重分歧，无法实现真正的联合，联合诏令难以落实。会后，教宗履行承诺，号召并推动由匈牙利人、波兰人和罗马尼亚人等组成的十字军，投入对奥斯曼军队的作战，但于1444年的瓦尔纳战役中被击溃。此后，西方再也没有组织起援助拜占廷帝国的大规模军事力量。

瓦尔纳战役

此次教会联合的失败，使拜占廷人也不再相信西方，加剧了内部分裂。拜占廷帝国灭亡后不久，东正教教会对此次两大教会联合予以彻底否认。