出身于古老的坎塔库泽努斯家族。父亲是莫利亚地方长官迈克尔·坎塔库泽努斯。母亲和妻子都是皇亲。

他是安德罗尼卡三世（1328～1341年在位）的亲信好友，曾资助安德罗尼卡三世夺取皇权。安德罗尼卡三世登基后，约翰得到重用，官至首相，掌控朝野大权。1341年安德罗尼卡三世去世时，指定他为幼帝约翰五世的摄政王。但以约翰五世母亲安娜为首的外戚乘其前往伯罗奔尼撒与十字军公国作战之机，宣布他为卖国贼，罢免其官职，并要求交出军权，所辖部队就地解散。约翰被迫发动兵变，于1341年10月26日在色雷斯的狄迪蒙特乔自立为帝。约翰与土耳其人结盟，将女儿嫁给奥斯曼帝国苏丹奥尔罕，以获得军事援助。1347年2月，在土耳其雇佣军的协助下，约翰击溃外戚集团联军，攻占君士坦丁堡，清除了政敌。同年5月，被加冕为约翰五世的共治皇帝，称约翰六世。1348～1349年，拜占廷与热那亚人爆发战争。战败后，约翰六世重整海军的计划被迫中止。1353年，约翰加冕其长子马太为共治皇帝，企图另立王朝，再度引发内乱。1354年，约翰五世在威尼斯共和国舰队援助下夺取君士坦丁堡，约翰六世被迫退位，隐居修道院，撰写回忆录，终老余生。

撰写的自传体史书《历史》共4卷，涉及1320～1357年拜占廷帝国的重大事件，包括大量政治军事活动的细节。书中虽然充满了作者的自我辩护，引发当时和后世诸多争议，但记录了拜占廷帝国后期的历史，提供了帝国衰落时期的珍贵信息，具有不可替代的史料价值。他还撰写了许多抨击伊斯兰教和犹太教的神学作品，积极捍卫基督教神秘主义思想。