杰斐逊早在任国务卿期间（1790～1793），便产生了派人探寻从密西西比河到太平洋沿岸商路的想法。1801年，杰斐逊当选为美国第3任总统，为他的太平洋沿岸探险计划提供了有利条件。1803年，杰斐逊从国会得到一笔2500美元的借款，用以进行一次探险性的远征行动。杰斐逊任命他的秘书M.刘易斯和W.克拉克中尉为远征队的负责人，探险的目的是为美国的商业活动提供横跨大陆的最直接、最有效的通道。1803年7月5日，刘易斯和克拉克的探险队自东部出发，晚秋时到达圣路易斯并度过冬季。1804年5月14日，经过精心准备的探险队再次出发，沿着密西西比河北上，在冬季到来前，探险队到达曼丹族印第安人的一个村落，并在那里修建了曼丹堡。1805年4月，探险队再次出发，经过辗转跋涉，于11月7日抵达探险活动的终点太平洋沿岸，成为第一批穿越北美大陆，到达太平洋岸边的美国人。1806年3月下旬，探险队启程返航，9月23日回到圣路易斯。

1805年，M.刘易斯和W.克拉克在哥伦比亚河口处探险

1804年5月，M.刘易斯和W.克拉克乘坐龙骨船航行于密苏里河

刘易斯向杰斐逊总统提交了详细的调查报告。刘易斯认为，确实存在一条利用密苏里河和哥伦比亚河穿越大陆的路线，美国应该在这两条河流的沿线建立一系列基地或据点，以保护穿越大陆的贸易。刘易斯和克拉克探险被视为美国扩张史上的新纪元，这次探险不仅鼓舞着越来越多的美国人沿着他们开辟的道路向太平洋沿岸开拓，使得美国在该地区的利益逐渐增长，美国对该地区的权利要求也日益强烈。而且，刘易斯和克拉克探险队的行动也为日后美国对这一地区的主权要求提供了强有力的依据。