沛（今江苏沛县）人。早年任秦沛县狱吏。秦二世元年（前209）随同刘邦起兵，为沛丞。攻克咸阳后，萧何对秦丞相府、御史府所藏的律令、图书妥善保管，使刘邦得以掌握全国户口、民情和地势。


刘邦被封为汉王后，萧何劝说刘邦以巴蜀为基地，与民休息，招纳贤才，然后还定三秦，再与项羽争夺天下，并推荐韩信为大将军。楚汉之争时，萧何以丞相专任关中事，他侍从太子，为法令约束，使关中成为汉军的巩固后方。楚汉相持于荥阳、成皋时，刘邦屡遭挫败，萧何及时调遣关中兵卒驰援，并转漕供给军用，保证了前线兵员、粮饷的供应。因此，刘邦称帝后，以萧何功最高，位次第一。萧何还采摭秦法，作《九章律》（见汉律）。高祖十一年（前196），因助吕后定计收捕淮阴侯韩信，被拜为相国。


高祖死后，萧何辅佐惠帝。惠帝二年（前193）病危，卒前推荐曹参继任相国。