原为赵国宗族远支。因母在秦国服刑，其兄弟数人皆生隐宫。后在宫内担任杂役，因精明强干，通晓法律，被秦王政提拔为中车府令。他私事公子胡亥，教以法律。后兼行符玺事。始皇三十七年（前210），赵高和胡亥随从秦始皇出游会稽。秦始皇还至沙丘病死。赵高与胡亥、李斯合谋，篡改皇遗诏，立胡亥为太子，诈诏赐始皇长子扶苏和大臣蒙恬死。胡亥立为二世皇帝后，赵高任郎中令，指使胡亥更改法律，诛戮宗室、大臣。又劝二世深居禁中，不见大臣，专擅朝政。秦二世元年（前209）七月陈胜、吴广起义后，秦朝统治集团内部矛盾进一步加剧。右丞相冯去疾、将军冯劫被迫自杀。左丞相李斯则被赵高诬以谋反罪，腰斩于咸阳市。赵高拜为中丞相，事无大小皆取决于其意旨。他故意在二世面前指鹿为马，凡是不随声附和的大臣，就捏造罪名加以迫害。秦二世三年八月刘邦率起义军攻下武关后，赵高恐诛罚及身，与其婿阎乐逼令二世自杀。赵高企图篡位自立，但因左右百官不从，只好立二世兄子子婴为秦王。九月，赵高被子婴用计杀于斋宫，夷三族。